SETYAWATI S. KARYONO (2002) PENGARUH PENUAAN TERHADAP RESPONS RESEPTOR ADRENERGIK- ; DAN KHOLINERGIK MUSKARINIK PADA SALURAN NAFAS TIKUS : Studi farmakodinamik invitro pada sediaan terpisah trachea dan sayatan paru. Disertasi thesis, UNIVERSITAS AIRLANGGA.

Preview	Text (ABSTRAK) 12.pdf Download (277kB) | Preview
Preview	Text (FULLTEXT) gdlhub-gdl-s3-2007-karyonoset-5248-disk18-p.pdf Download (2MB) | Preview

Abstract

Proses penuaan merupakan proses yang kompleks dan unik, serta tidak dapat dihindari terjadinya pada semua organisma hidup. Selama proses penuaan terjadi berbagai perubahan fisiologik sebagai akibat mekanisme adaptasi. Perubahan fisiologi tersebut sesuai dengan fase-fase dalam proses penuaan yaitu fase pertumbuhan, fase dewasa dan maturasi, den fase tua dimana terjadi kecenderungan kearah penurunan fisiologi dan berakhir dengan kematian. Perubahan pada proses penuaan dapat menyebabkan perubahan efek obat, sehingga dapat terjadi pengobatan yang tidak adekuat dan mudah timbul efek samping obat. Perubahan efek obat pada umur tua karena perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik obat. Perubahan farmakodinamik antara lain karena perubahan kepekaan reseptor obat dimana perubahannya bervariasi, ada yang kepekaannya meningkat ada yang menurun sehingga memerlukan pengaturan dosis oabt. Pengaruh penuaan pada reseptor adrenergik-β; di saluran nafas belum banyak diketahui, padahal reseptor ini bersama-sama dengan reseptor kholinergik mempunyai peran panting dalam regulasi kontraktilitas dan tonus saluran nafas. Selain itu obat-obat agonis reseptor adrenergik-β; banyak digunakan untuk mengatasi bronkhokonstriksi. Perubahan set pads penuaan memungkinkan terjadinya perubahan pada reseptor. Paparan xenobiotik di saluran nafas dan meningkatnya oksigen reaktif pada penuaan disertai dengan berkurangnya proteksi antioksidan memungkinkan terjadnya stres oksidatif yang akan mempengaruhi struktur dan fungsi reseptor. Jika pada penuaan terjadi perubahan pada reseptor adrenergik-β; di saluran nafas dapat diperkirakan akan menyebabkan perubahan pula pada reseptor kholinergik muskarinik di saluran nafas karena kedua reseptor ini saling berinteraksi melalui proses "cross-talk" Tujuan penelitian ini adalah untuk membuktikan pengaruh penuaan terhadap penurunan respons reseptor adrenergik- β; yang disertai peningkatan respons reseptor kholinergik di saluran nafas tikus, serta apakah perubahan respons reseptor ini karena adanya stres oksidatif pada penuaan. Serangkaian percobaan dilakukan dengan menggunakan hewan coba tikus jantan yang dikelompokkan berdasar umur hewan yaitu muda (4-5 minggu), dewasa (4-6 bulan), dan tua (24-26 bulan). Percobaan yang dilakukan dengan metoda organ terpisah yaitu menggunakan cincin trakhea dan sayatan paru. Parameter yang diukur adalah respons organ terhadap agonis reseptor adrenergik-β;, antagonis reseptor adrenergjk-β; dan terhadap agonis reseptor kholinergik muskarinik. Selain respons organ diukur pula ED50, pD2, Emaks, Tmaks. Percobaan yang lain adalah untuk mengetahui stres oksidatif pada penuaan dan sejauh mana pengaruh stres oksidatif terhadap perubahan respons reseptor dengan cara mengetahui perubahan oksidan antioksidan dengan mengukur MDA, SOD den vitamin C dari jaringan paru. Hasil percobaan menunjukkan bahwa respons relaksasi trakhea dan paru terhadap agonis reseptor adrenergik-β; (isoprenalin) semakin menurun seiring dengan pertambahan mnur tikus (muda, dewasa, tua). Penurunan respons relaksasi ini disebabkan karena penurunan kepekaan dan afinitas reseptor adrenergik-β; yang digambarkan dengan peningkatan ED50 dan penurunan pD2 isoprenalin secaras bermakna pada tikus tua dibanding dewasa dan muda (p<0.05), sedang antara muda dan dewasa tidak bermakna (p>0.05). Hasil ini juga disertai dengan penurunan Emaks yang tidak bermakna dan perpanjangan waktu Tmaks pada umur tua yang bermakna. Khusus di trakhea juga terdapat penurunan respons terhadap antagonis reseptor adrenergik- β;. Pada penelitian ini juga didapatkan peningkatan respons kontraksi paru terhadap agonis reseptor kholinergik muskarinik oleh karena peningkatan kepekaan dan afinitas reseptor kholinergik yang bermakna, sedang Emaks dan Tmaks tidak menunjukkan perubahan yang berarti. Tidak terbukti adanya peningkatan MDA, tetapi didapatkan penurunan SOD den vitamin C dari paru tikus tua, dimana penurunan vitamin C pada paru tikus tua bermakna (p=0.043) dibanding paru tikus dewasa. Pada analisa jalur menunjukkan bahwa pengaruh perubahan MDA, SOD den vitamin C terhadap perubahan reseptor (pD2 isoprenafin dan metakholin) adalah kecil dan tidak bermakna. Perubahan reseptor lebih banyak dipengaruhi oleh faktor lain yang merupakan multifaktorial. Penurunan respons reseptor adrenergik-β; di saluran nafas pada penuaan dapat terjadi karena pada penuaan terjadi penurunan fluiditas membran, sintesa protein dan adanya stres oksidatit memungkinkan terganggunya sinyal transduksi dan penurunan afinitas reseptor (pD2 isoprenalin). Hal itu dapat terjadi melalui mekanisme regulasi reseptor berupa desensitisasi. Regulasi reseptor yang terjadi secara homolog karena pada penuaan terjadi peningkatan NE plasma yang menyebabkan kontak terus menerus dengan reseptor adrenergik-β; di saluran nafas. Interaksi NE dengan reseptor ini merangsang fosforilasi reseptor melalui reseptor kinase sehingga terjadi desensitisasi. SeIain itu saluran nafas yang selalu tarpapar dengan udara luar memungkinkan terjadinya inflamasi berulang yang merangsang regulasi heterolog melalui reseptor dari mediator inflamasi. Peningkatan respons reseptor kholinergik di paru pada penuaan dapat terjadi karena regulasi homolog berupa supersensitisasi. Hal ini terjadi akibat adanya penurunan aktivitas parasimpatis dan penurunan konduksi vagus yang akan merangsang mekanisme regulasi reseptor. Supersensitisasi reseptor kholinergik juga terjadi karena regulasi heterolog melalui mekanisme "cross-talk" dengan reseptor dari mediator inflamasi dan dengan reseptor adrenergik-β; yang mengalami penurunan tungsi pada penuaan. Kesimpulan dari penelitian ini adalah pada penuaan terjadi penurunan respons reseptor adrenergik-β; di saluran nafas yang disebabkan penurunan kepekaan dan penurunan afinitas reseptor adrenergik-β; serta diduga juga karena hambatan sinyal transduksi. Pada penuaan juga terjadi peningkatan respons reseptor kholinergik di paru yang disebabkan peningkatan kepekaan dan afinitas reseptor kholinergik. Peningkatan respons reseptor kholinergik ini merupakan upaya kompensasi akibat penurunan respons reseptor adrenergik-β; pada proses penuaan sehingga tercapai keseimbangan baru untuk mempertahankan tungsi fisiologis saluran nafas.

Actions (login required)

View Item