HMS. CHANDRA KUSUMA, 099813222 D (2005) ASOSIASI GEN HLA-DRB1* DENGAN TIMBULNYA ASMA PASCA BRONKIOLITIS RSV : STUDI 1MUNOGENETIKA. Disertasi thesis, UNIVERSITAS AIRLANGGA.

Preview	Text (ABSTRAK) 12.pdf Download (262kB) | Preview
Preview	Text (FULLTEXT) gdlhub-gdl-s3-2007-kusumahmsc-5356-disk33-5.pdf Download (2MB) | Preview

Abstract

Asma merupakan penyakit radang kronik yang menyerang saluran napas dengan sasaran pads epitel bronkus dan lapisan lamina retikularis serta otot-otot polos saluran napas yang melibatkan berbagai macam sel terutama sel mast, eosinofil, dan sel limfosit T (Warner, 2001). Prevalensi asma di berbagai tempat di dunia cenderung meningkat dan berkisar antar 0.3 – 11.5% dalam periode 1966-1989 dan 1.8 – 19.6% pada periode 1981-1994 (Anderson, 1994; Samet, 2001). Asma anak lebih sering ditemukan pads anak laki-laki (Knudson, 1976; Scars, 1993; Martinez, 1995; Chandrakusuma, 1996; Sears, 1998; Chandrakusuma, 1999; Samet, 2001). Di Indonesia, pada periode tahun 1994-1995 prevalensi asma pads murid SD – SMP berkisar antara 6.2% - 16.2% (Chandrakusuma, 1996; Anggriani 1999). Prevalensi bronkiolitis akut dalam populasi sekitar 1.6% (Godfrey, 1996) dan 30% dari semua bayi pemah mengalami bronkiolitis akut (Landau, 1996). Bronkiolitis akut yang disebabkan oleh Respiratory Syncytial Virus (RSV) sekitar 50% (Avia, 1989; Monto, 1995) tetapi penelitian lain menyatakan bahwa Respiratory Syncytial Virus (RSV) bertanggung jawab terhadap timbulnya bronkiolitis akut pads bayi sampai 60 – 90% (Smith, 1994). Penelitian yang mencari hubungan antara bronkiolitis RSV pads waktu bayi dan terjadinya asma dikemudian hari menunjukkan hasil yang sangat berbeda dan bertolak belakang : sebagian penelitian menyatakan adanya hubungan di antara keduanya (Murray, 1992; Sigurs, 1995; Noble, 1997) tetapi peneliti-peneliti yang lain menyatakan sebaliknya (Sims, 1981; Punan, 1982; Carlsen, 1987). Hubungan HLA-DR dengan berbagai penyakit sering dijumpai pada orang kulit putih (Devries Rood, 1992). Penelitian terhadap adanya hubungan antara asma dengan HLA-DR pads orang kulit putih juga pernah dilakukan oleh Mayers dan Marsh pads tahun 1992. Studi immunogenetik yang mencari hubungan keberadaan molekul HLA klas II dengan penyakit alergi dan asma memberikan basil yang berbeda. Sebagian membuktikan adanya hubungan tersebut (Tones Galvan, 1999; Cara Marquez, 1999) tetapi sebagian yang lain menyatakan bahwa tidak ada hubungan antara keberadaan molekul atau gen HLA-DR dan asma atau alergi (Stephan, 1996; Holloway, 1996). Walaupun demikian, Marsh (1997) membuktikan secara difinitif bahwa gen HLA-DRaf3I*1501 yang berlokasi di kromosom 6p 21.3 mempunyai hubungan yang erat dengan penyakit atopi dan disebut sebagai the atopy-and-asthma- I gene (AAI). Gen kerentanan terhadap asma pasca bronkiolitis RSV dan gen kerentanan terhadap asma secara keseluruhan pada populasi Indonesia belum pernah dilakukan sehingga perlu menentukan keberadaan gen kerentanan tersebut dengan tanggapan immunologis pada kejadian asma pasca bronkiolitis RSV. Tujuan penelitian ini adalah menetapkan dasar genetik pada penderita asma pasca bronkiolitis RSV. Hal ini dilakukan dengan menilai hubungan asma pasca bronkiolitis RSV maupun tanggapan immunologisnya dengan genotip HLA-DRB 1 *. Rancangan penelitian adalah studi asosiasi dengan pendekatan prospective study. Pada semua sampel yang memenuhi syarat dilakukan pengambilan darah vena untuk pemeriksaan jumlah sel eosinofil, kadar IgE, kadar IL-4 dan IFN- dengan metode Elisa, jumlah sel ThCD4+ dan TcCD8+ dengan pengecatan imunohistokimia, dan penentuan gen HLA-DRB 1 * dengan metoda PCR-SSO serta pengukuran PEF dan FEV-1. Besarnya risiko untuk timbulnya asma pasca bronkiolitis RSV pads genotip HLA-DRB 1 * tertentu diperhitungkan dengan menggunakan rasio odds (OR) dan nilai p. Gambaran kondisi subyek penelitian disajikan dengan menggunakan analisis diskriptif. Untuk mengetahui adanya perbedaan antar variabel pads beberapa kondisi kejadian dilakukan dengan ANOVA . Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kejadian asma pasca bronkiolitis RSV mempunyai kerentanan yang tinggi pads individu yang mempunyai genotip DRB1 *07-DRB4 (OR=13.74p=0.012) dan HLA-DRB 1 *07 (OR=11.43, p=0.001). Dalam penelitian ini ditemukan pula bahwa kejadian asma mempunyai kerentanan yang tinggi pada individu dengan genotip HLA-DRB 1 *07-DRB4 * (OR=77.0, p=0.001), HLA-DRB I *07 (OR=35.92, p=0.001) dan HLA-DRB1* 12 (OR=2.45, p=0.095). Dalam penelitian ini dibuktikan pula bahwa satu-satunya genotip yang ditemukan pada asma adalah genotip HLA-DRB 1 *07 dengan kombinasinya yaitu genotip HLA-DRB 1 *07 DRB4. Artinya apabila genotip seseorang memiliki genotip HLA-DRB1*07 probabilitas menjadi asma cukup besar oleh karena genotip HLA-DRB 1 *07 tidak pernah dijumpai pada seseorang yang tidak asma. Hal ini merupakan temuan barn pada penelitian disertasi ini. Di samping telah ditennukan adanya genotip yang menimbulkan kerentanan terhadap kejadian asma pasca bronkiolitis RSV, penelitian ini juga mendapatkan adanya genotip protektif dan memberikan perlindungan terhadap terjadinya asma pasca bronkiolitis RSV yaitu haplotipe HLA-DRB 1 *03 (OR=0.07, p=0.002), HLADRB 1 *12 -DRB 3 (OR=0.58, p=0.297) dan HLA-DRB 1 * 15-DRB5 (OR=0.48, p=0.192). Derajat obstruksi saluran nafas yang diukur dengan persentase penurunan rBV-1 dan jumlah serangan wheezing, ternyata mempunyai kaitan erat dengan genotip HLA-DRB 1 *07. Asma serangan akut ringan terutama terjadi pads genotip HLA-DRB1 *07 dan HLA-DRB1 *07-DRB4. Walaupun demikian perlu dilakukan penelitian lebih mendalam mengingat derajat obstruksi saluran nafas sangat ditentukan oleh banyak faktor. Dari hasil penelitian ini terbukti bahwa indikator asma (termasuk indikator asma pasca bronkiolitis RSV) yang terbaik adalah jumlah serangan wheezing lebih dari 8 kali selama perjalanan hidupnya. Dari analisis hasil penelitian dan pembahasan maka kesimpulan yang berkaitan dengan hipotesis dan subhipotesis adalah sebagai berikut: Genotip yang khusus hanya menimbulkan kerentanan terhadap kejadian asma pasca bronkiolitis RSV adalah HLA-DRB1*07 DRB4 (OR=13.74, p=0.012) dan HLA-DRBl*07 (OR=11.65, p=0.008) Keberadaan genotip HLA-DRB 1 *07-DRB4 mempunyai korelasi dengan peningkatan jumlah sel ThCD4+, kadar IL-4 dan kadar IgE darah tepi pads asma pasca bronkiolitis RSV. Keberadaan genotip HLA-DRB 1 *07-DRB4 mempunyai korelasi dengan penurunan jumlah sel TcCD8+ dan IFN-y pads individu dengan asma pasca bronkiolitis RSV. Jumlah sel ThCD4+, sel eosinofil, kadar IL-4 dan kadar IFN-y darah tepi pada level tertentu ( berturut-turut 65%, 386/mm3, 40.84pg/ml dan 14.12pg/ml ) dapat menjadi indikator terjadinya asma pasca bronkiolitis RSV. Rasio IL-4/IFN- dan rasio ThCD4+/TcCD8+ pads level tertentu ( 3.05 dan 3.13 ) dapat menjadi indikator terjadinya asma pasca bronkiolitis RSV. Sebagai hasil pelengkap dapat pula disimpulkan beberapa hal berikut: Genotip yang memberi perlindungan terhadap kejadian asma pasca bronkiolitis RSV adalah HLA-DRB 1 *03 (OR).07, p=0.02), HLA-DRB 1 * 12-DRB3 (OR=0.58; p=0.297) dan HLADRB 1 *15 -DRB5 (OR=0.4 8 , p=0.192 ). Genotip yang memberikan perlindungan terhadap asma adalah HLA-DRB 1 *03 (OR=0.03, p=0.001). Anak laki-laki lebih sering dan lebih mudah terserang asma baik yang berhubungan dengan infeksi virus RSV maupun yang bukan RSV (p=0.049). Jumlah serangan wheezing terutama pada level 8 kali, selama perjalanan hidup penderita dapat menjadi indikator terjadinya asma. Telah ditemukan genetik kerentanan terhadap kejadian asma yaitu HLA-DRB 1 *07 (OR=35.92, p=0.003) dan HLA-DRB 1 *07DRB4 (OR=77, p=0.007). Genotip HLA-DRB 1 *07 dan HLA-DRB 1 *07DRB4 memberikan manifestasi asma serangan akut ringan. Akhirnya secara khusus disertasi ini menghasilkan temuan ilmiah sebagai berikut: HLA-DRB1*07 dan HLA-DRB1*07-DRB4 adalah merupakan genotip yang mempunyai asosiasi yang kuat dengan asma dan asma pasca bronkiolitis RSV . Hasil penelitian ini perlu ditindaklanjuti dengan penelitian berikutnya, yang meliputi : Penelitian yang melibatkan keluarga penderita asma dan asma pasca bronkiolitis RSV untuk menetapkan pola haplotipe HLA penderita asma dengan asma pasca bronkiolits RSV. Penelitian yang melibatkan jumlah penderita bronkiolitis RSV bukan RSV serta jumlah control yang lebih besar sehingga pada haplotipe HLA-DRB 1 * lebih dapat dipertajam. Penelitian dengan menggunakan tehnik PCR-SSO resolusi medium tinggi untuk memastikan genotip tertentu yang menjadi genotip kerentanan atau genotip perlindungan (protektif) terhadap timbulnya asma dan asma pasca bronkiolitis RSV. Penelitian untuk dapat menjelaskan mengapa HLA-DRB 1 *07 memberi akibat dengan pada umumnya manifestasi serangan asma akut yang ringan. Penelitian untuk dapat menjelaskan mengapa HLA-DRB1 *07 merupakan genotip asma pads penelitian ini, tetapi justru menjadi gen yang memberi perlindungan pada populasi dibeberapa negara lain. Penelitian untuk menetapkan motif asam amino molekul HLADRB 1 * yang berperan dalam kerentanan terhadap asma dan asma pasca bronkiolitis RSV. Penelitian untuk menjelaskan peran genotip HLA-DRB1* pads kerentanan asma dan asma pasta bronkiolitis RSV dengan menggunakan hewan coba transgenik. </description

Actions (login required)

View Item