AMI ASHARIATI, 090214905 D (2006) EKSPRESI Her-2/neu dan mdr-1 BERKORELASI DENGAN GEN MDR-1 PADA PENDERITA KANKER PAYUDARA LOCALLY ADVANCED PASCA PENGOBATAN ANTRASIKLIN. Disertasi thesis, UNIVERSITAS AIRLANGGA.

Preview	Text (ABSTRAK) gdlhub-gdl-s3-2007-ashariatia-3631-kkakkd-k.pdf Download (682kB) | Preview
Preview	Text (FULLTEXT) gdlhub-gdl-s3-2007-ashariatia-3631-disk04-e.pdf Download (1MB) | Preview

Abstract

Angka kejadian kanker payudara di Indonesia sampai saat ini belum diketahui dengan pasti, dan menduduki urutan kedua setelah kanker cervix. Kasus kanker payudara setiap tahunnya cenderung mengalami peningkatan, sebagian besar penderita datang dengan stadium lanjut. Pengelolaan penderita kanker payudara pada saat ini mengalami kemajuan yang sangat pesat. Selama 2 dekade terakhir, kemoterapi preoperatif (neoajuvan) telah berkembang menjadi salah satu konsep yang relatif baru untuk penderita kanker payudara stadium locally advanced. Banyak penelitian menunjukkan, kemoterapi neoajuvan pada kanker payudara stadium locally advanced menyebabkan pengecilan tumor primer sebesar 60%-80%. Umumnya kemoterapi yang mengandung antrasiklin (epirubicin/doxorubicin) mempunyai respon yang baik bahkan dapat mencapai 87%-91%. Komponen senyawa kimia antrasiklin dapat bereaksi dengan sitokrom P450 reduktase dan oksigen untuk menghasilkan superoxide anion radicals (radikal bebas), yang akhirnya akan merusak DNA. Sel yang terpapar antrasiklin juga akan mengalami apoptosis melalui sistem Caspase dengan merangsang gen yang menginduksi apoptosis. Pada beberapa penelitian, penderita kanker payudara yang disertai ekspresi Human epidermal growth factor-2 (Her-2) positif lebih responsif terhadap antrasiklin dibanding yang Her-2 negatif. Para klinisi mensepakati bahwa ekspresi Her-2 dapat digunakan sebagai petanda prediksi dalam memilih kemoterapi golongan antrasiklin atau yang lainnya. Sekitar 20% - 30% penderita kanker payudara mempunyai over-ekspresi Her-2. Timbulnya permasalahan resistensi terhadap kemoterapi merupakan sebagian problem pada penanganan di klinik. Ada beberapa faktor yang mempengaruhi terjadinya resistensi ini, yaitu (i) mekanisme yang mempengaruhi aktivasi atau inaktivasi obat, (ii) peranan P-glycoprotein (mdr1) yang diproduksi oleh gen Multidrug Resistance-1 (MDR-1) untuk transport obat (entry atau efflux), (iii) tingkatan dari sel target yang berhubungan dengan gen DNA repair dan jalur kemampuan sel untuk bertahan/cell survival pathway (apoptosis, growth factors dan reseptornya Her-2). Tingkat ekspresi gen MDR-1 pada keganasan bervariasi tapi umumnya meningkat. Kanker payudara termasuk kanker yang mempunyai ekspresi mdr-1 rendah. Walaupun antrasiklin dapat memberikan survival lebih baik dan ada kaitan antara ekspresi Her-2 terhadap resistensi antrasiklin pada penderita kanker payudara, namun mekanisme terjadinya resistensi sel kanker yang mengekspresikan Her-2 terhadap antrasiklin bila dikaitkan dengan adanya ekspresi mdr-1 sampai saat ini belum jelas. Penelitian ini berupaya untuk mengungkap mekanisme terjadinya resistensi pads kanker payudara yang terkait dengan ekpresi Her-2 dan mdr-1 terhadap pemberian kemoterapi neoajuvan antrasiklin. Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan menggunakan sampel jaringan tumor penderita kanker payudara jenis infiltrating duktal. Sampel yang ikut pada penelitian ini adalah dari semua penderita kanker payudara yang datang di Klinik Onkologi Surabaya dari Januari 2005 sampai Desember 2005, termasuk dalam kriteria inklusi serta telah mendapatkan kemoterapi antrasiklin. Penderita yang memberikan respon secara klinis (operable), dilakukan operasi dan yang tidak memberi respon dilakukan core biopsy. Selanjutnya sampel diperiksa Her-2 dan mdr-1 secara imunohistokimia, Polymerase Chain Reaction (PCR), dan dari hasil PCR yang positif dilakukan sequencing dengan sasaran genotip MDR-1. Hasil penelitian ini adalah jaringan penderita kanker payudara jenis infiltrating duktal locally-advanced pasca kemoterapi ataupun tanpa kemoterapi, mengekspresikan mdr-1 pada kadar yang berbeda. Disamping itu, pada kanker payudara pasca kemoterapi antrasildin tidak menunjukkan perbedaan bermakna ekspresi mdr-1 antara kelompok yang ekspresi Her-2 positip dan yang Her-2 negatip (p = 1,000). Salah satu kemungkinan sebagai penyebabnya adalah jumlah sampel yang sedikit. Sampai saat ini dari kepustakaan yang diperoleh belum ada penelitian yang menyebutkan hubungan antara ekspresi mdr-1 dan Her-2. Pada penelitian ini juga tidak diperoleh perbedaan respon klinis secara bermakna antara kanker payudara dengan ekspresi Her-2 positif dan Her-2 negatif pasca kemoterapi neoajuvan antrasiklin (p = 1.000). Walaupun dikatakan pada beberapa penelitian bahwa Her-2 positif merupakan faktor prediktif keberhasilan kemoterapi antrasiklin, ternyata pada penelitian ini tidak menunjukkan demikian. Hal ini mungkin disebabkan adanya variasi dari tehnik pemeriksaan imunohistokimia (IHK) yang digunakan dan definisi sampel positif yang berbeda diantara peneliti. Salah satu masalah pada pemeriksaan IHK didalam mendeteksi status Her-2 adalah hasil ekspresi false positif. Hasil lain dari penelitian ini adalah tidak terdapat hubungan (asosiasi) antara ekspresi mdr-1 dan Her-2 pada kelompok respon positif pasca pemberian kemoterapi neoajuvan (p=0,124), sedang pada kelompok respons negatif pasca pemberian kemoterapi neoajuvan ternyata ada hubungan secara bermakna antara ekspresi mdr-1 dan Her-2 (p=0,025). Kalau diamati, beberapa teori yang menyatakan bahwa ekspresi mdr-1 merupakan salah satu faktor akan terjadinya resistensi terhadap kemoterapi, hal ini belum terbukti pada penelitian ini. Belum diketahui, apakah respons klinis ini dapat disebabkan faktor lain seperti kadar ekspresi mdr-1 yang dikode gen MDR-1, yang mungkin mempunyai fungsi untuk menentukan senyawa mana yang dikenali dan ditransport dengan lebih efektif. Mengacu pada berbagai penelitian yang ada sebelumnya, ekspresi mdr-1 merupakan salah satu faktor yang dapat menyebabkan resistensi terhadap kemoterapi yang diberikan dan akan mempengaruhi respons klinis terhadap kemoterapi yang diberikan. Disisi lain, ekspresi Her-2 merupakan salah satu faktor yang dapat memberikan respons klinis yang lebih baik terhadap antrasiklin. Berdasarkan kedua hal ini, maka perlu pengkajian lebih lanjut kemungkinan adanya faktor lain yang belum diketahui yang dapat menjelaskan kemungkinan adanya hubungan antara ekspresi mdr-1 dan ekspresi Her-2 bila dikaitkan dengan respon klinis yang mungkin terjadi setelah pemberian kemoterapi antrasiklin pada penderita kanker payudara locally-advanced. Salah satu faktor yang dikemukakan dapat mempengaruhi respons klinis terhadap kemoterapi adalah adanya variasi daerah gen tertentu MDR-1. Ternyata gen MDR-1 pada exon 26 ditemukan mempunyai beberapa variasi antara lain, (i) apabila posisi nukleotida agatCgtga (C posisi 3435) maka merupakan urutan nukleotida yang wild type, dan (ii) apabila posisi nukleotida agatTgtga (T posisi 3435) maka merupakan urutan nukleotida yang mutant type (genotip T/T). Pada penelitian ini, dari penderita dengan mutant type (genotip T/T) baik dari penderita yang menunjukkan ekspresi Her-2 positif maupun Her-2 negatif lebih memberikan respons klinis terhadap kemoterapi golongan antrasiklin daripada penderita dengan wild type. Hal ini memperkuat salah satu hipotesis bahwa respons terapi tergantung pada nukleotida MDR-1 exon 26 posisi 3435. Sesuai dengan asumsi ini, dapat dikatakan bahwa respons klinis terhadap kemoterapi neoajuvan dikatakan dapat dipengaruhi oleh gen MDR-1 tanpa dipengaruhi ekspresi Her-2 positif atau negatif. Karena itu penelitian lebih lanjut sangat diperlukan sebelum menyimpulkan peranan gen MDR-1 yang dapat menyebabkan perbedaan respons klinis pasca pemberian kemoterapi. Penelitian lebih lanjut ini mungkin dapat membantu mengetahui peran gen dalam memprediksi respons klinis pada seseorang penderita terhadap pengobatan.

Actions (login required)

View Item