JOEWONO SOEROSO (2004) ASOSIASI HLA-DRB DAN HLA-DQB1 DENGAN ARTRITIS REUMATOID : Studi Imunogenetik pada artritis reumatoid. Disertasi thesis, UNIVERSITAS AIRLANGGA.

Preview

Text (ABSTRAK) gdlhub-gdl-s3-2007-soerosojoe-5188-disk27-t.pdf Download (807kB) | Preview

Abstract

AR merupakan penyakit otoimun sistemik dengan sebab multifaktor yang memberi dampak psiko-sosio-ekonomik yang berat. Polimorfisme genetik berupa sekuens asam amino QKRAA pada celah pengikatan antigen HLA-DRB1, yang dikenal sebagai SE (shared epitope), yang berpangsa dengan epitop antigen eksogen dihubungkan dengan timbulnya AR, umur onset muda, peningkatan IgM RF, erosi sendi berat, dan kecacatan melalui konsep mimikri molekuler. HLA-DQB1 juga berhubungan dengan AR melalui konsep linkage disequilibrium. Tujuan Penelitian: Membuktikan asosiasi antara HLA-DRB daTI HLA-DQBI dengan keberadaan AR, umur onset muda, erosi sendi berat, kecacatan bemt daTI peningkatan kadar IgM RF pada pasien AR. Metode Penelitian: Desain kasus-kontrol untuk membuktikan asosiasi antara HLA-DRB dan HLA-DQBl dengan keberadaan AR. Desain cross-sectional untuk membuktikan asosiasi antara HLA-DRB dan HLA-DQBl dengan umur onset muda, erosi sendi berat, kecacatan berat dan peningkatan kadar IgM RF pada AR. Subyek dengan AR yang memenuhi kriteria ACR 1987 dari RS Dr. Soetomo, Surabaya, RS Adi Husada Surabaya, RS. Dr. Sardjito, Jogjakarta, RS Hasan Sadikin, Bandung, RS Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta dan RS Manuaba, Denpasar. Kontrol diambil dari URJ Rematologi, RS Adi Husada, pegawai RS Dr. Soetomo Surabaya, dengan pemadanan umur, jenis kelamin dan etnik. Ekstraksi DNA dengan metode fenol-kloroform di TDC (Tropical Disease Center) Universitas Airlangga Surabaya. HLA-DRBI dan HLA-DQB1 dianalisis dengan PCR-SSG di Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, AS. Derajat kecacatan diukur dengan kuesioner HAQ, erosi sendi dinilai dengan X foto metode Sharp-van der Heijde, kadar IgM RF diukur dengan metode ELISA. Dilakukan analisis pada 89 kasus AR dan 92 kontrol untuk menentukan: 1. Frekuensi dari HLA-DRB dan HLA-DQBI. 2. Asosiasi HLA-DRB dan HLA-DQB1 dengan keberadaan AR Tabel2x2 IX²). Desain cross-sectional untuk menentukan asosiasi antara: 3. HLA-DRB dan HLA-DQBl dengan onset umur (uji t, 89 kasus). 4. HLA-DRB dan HLA-DQBl dengan IgM RF serum (ELISA, pg/ml) (uji Mann Whitney U, 48 kasus). 5. HLA-DRBI *04, umur, sub-ras Melayu/Tionghoa), onset umur, durasi penyakit (nilai pancung/NP = 36 bulan), CRP(NycoCard, NP = 6 mg /dl), TNF-a. (ELISA, pg/ml), IL-18 (ELISA, pg/ml) dengan IgM RF(NP = 20 IU/ml) (regresi logistik, 48 kasus). 6. HLA-DRB dan HLA-DQBI dengan erosi sendi (Skor-Sharp/van del Heijde/SVHD) (uji t, 72 kasus). 7. HLA-DRBI *04, HLA-DRBI *04, umur, sub-ras (Melayu/Tionghoa), onset umur, durasi penyakit CRP, TNF- ., L-18, IgM RF dengan skor SVHD (NP = 30) (regresi linier, 43 kasus). 8. HLA-DRB dan HLA-DQBI dengan kecacatan (skor health assessment questionnaire/HAQ) (Uji Mann-Whitney U, 82 kasus). 9. HLA-DRBI *04, umur, sub-ras Melayu/Tionghoa), onset umur, durasi penyakit CRP, TNF- ., IL-18, IgM RF, skor SVHD (NP = 30), dengan skor HAQ (NP = 1) (regresi logistik, 43 kasus). Nilai p &lt; 0,05 dianggap signifikan secara statistik dan OR&gt; 2 ianggap penting secara idemiologis. Hasil Penelitian: 1. Frekuensi HLA-DRB dan HLA-DQBl pada 89 kasus: HLA-DRBI *01(1,1%), homosigot HLA-DRB1 *01 (0%), HLA-DRB 1*04 (22,5%), homosigot HLA DRB1 *04 (2,2%), HLA-DRBI *10 (6,7%), HLA-DRB1 *10 homosigot (0%), HLA DRB1*14(6,7%), homosigot HLA-DRB1*14 (0%), HLA-DRB4*01 (36,0%), HLA DQBl *03 (76,4%) homosigot HLA-DQBl *03 (24,7%) homosigot HLA-DQBl *03 (24,7%) HLA-DQBl *04 (18%), homosigot HLA-DQBl *04 (2,2%), HLA-DQBl *05 (44,9%), homosigot HLA-DQBl *05 (8,9%), HLA-DQBl *06 (3,4%), HLA-DQBl *06 Homosigot(0%), kombinasi haplotipe HLA-DRBI *04- kombinasi haplotipe HLA DQB1*03 (19,1%), kombinasi haplotipe HLA-DRB1*04-HLA-DQB1*04 (3,4%), kombinasi haplotipe HLA-DRBI *04-HLA-DQBl *05 (0%), kombinasi haplotipe HLA-DRBI *04-HLA-DQBl *06 (0%). Frekuensi HLA-DRB dan HLA-DQB1 pada 93 kontrol: HLA-DRBI *01 (0%), homosigot HLA-DRBl *01 (0%), HLA DRBI *04(10,8%), homosigot HLA-DRB1 *04 (0%), HLA-DRBI *10 (2,2%), homosigot HLA-DRB1 *10 (0%), HLA-DRBI *14 (3,2%), homosigot HLA DRB1*14 (2,2%), HLA-DRB4*01 (32,3%), HLA-DQB1*03 (77,4%) homosigot HLA-DQBl *03 (28%), HLA-DQBl *04(7,5%), homosigot HLA-DQBl *04 (0%) HLA-DQBl *05 (47,3%), HLA-DQBl *05 homosigot (3,4%), HLA-DQBl *06 (20,4%), homosigot HLA-DQB 1 *06 (1,1%), kombinasi haplotipe HLA-DRB 1 *04 HLA-DQBl *03 (8,6%), kombinasi haplotipe HLA-DRBI *04-HLA-DQBl *04 (2,2%), kombinasi haplotipe HLA-DRBI *04-HLA-DQBl *05 (2,2%), kombinasi haplotipe HLA-DRBI *04-HLA-DQBl *06 (2,2%). 2. HLA-DRB dan HLA-DQB1, yang menunjukkan asosiasi dengan keberadaan AR (89 kasus dan 93 kontrol): HLA-DRB1*04 [OR = 2,41 (95% CI: 1,6-5,48, p = 0,03)], kombinasi haplotipe HLA-DRB 1 *04-HLA-DQB 1 *03 [OR = 4,16 (95% CI: 1,46 11,81, p = 0,005)], kombinasi haplotipe HLA-DRBI *04-HLA-DQBl *03 [OR = 4,01 (95% CI: 1,07-15,58,p = 0,003)] ) pada sub-kelompok Melayu, HLA-DQBl *04 [OR = 2,70(95% CI: 1,05-6,90, p = 0,034)], HLA-DQBl *06 [OR = 0,14 (95% CI: 0,040,48,p = 0,03)] (protektif), HLA-DQBl *06 [OR = 0,08 (95% CI: 0,10-0,61,p = 0,01)] (protektif) pada sub-kelompok Melayu. 3. HLA-DRB dan HLA-DQBl, yang menunjukkan asosiasi dengan onset umur (89 kasus): HLA-DRB4*01 dengan onset umur muda (p = 0,019) 4. HLA-DRB dan HLA-DQBl, yang menunjukkan asosiasi dengan peningkatan IgM-RF serum (48 kasus): HLA-DRBI *04 (p = 0,014), HLA-DRB4*01 (p = 0,047), HLA DRBI *04-HLA-DQBl *03 (p = 0,046). 5. Berbagai variabel sebab yang menunjukkan asosiasi dengan IgM RF&gt;20 IU/ml. HLA DRBI *04 [OR = 7,74(S)] and CRP&gt; 6mg/dl [OR = 6,37 (S)]. 6. Tidak ada HLA DRBI dan HLA-DQBl yang menunjukkan asosiasi dengan erosi sendi pada 72 kasus. HLA-DQBl *05 bersifat protektif pada durasi penyakit &gt; 12 bulan, &gt; 24 bulan and &gt; 36 bulan. 7. CRP&gt;6 mg/dl (p = 0,022) berasosiasi dengan peningkatan erosi sendi. 8. HLA-DRB and HLA-DQBl, yang menunjukkan asosiasi dengan peningkatan HAQ (82 kasus): HLA-DRBI *04 homosigot pada seluruh kasus (p = 0,049), durasi penyakit &gt; 12 bulan (p = 0,029), durasi penyakit &gt;24 bulan (p = 0,035), durasi penyakit &gt;36 bulan (p = 0,045). durasi penyakit &gt;24 bulan (p = 0,017). HLA-DQB 1 *04 durasi penyakit &gt; 12 bulan (p = 0,031), Kombinasi haplotipe HLA-DRB 1 *04-HLA-DQB 1 *04 seluruh kasus (p = 0,039) in durasi penyakit &gt; 12 bulan (p = 0,03), durasi penyakit &gt;24 bulan (p = 0,045), durasi penyakit &gt;36 bulan (p = 0,045). 9. Tidak ada variabel sebab yang berasosiasi dengan kecacatan sedang. Simpulan: 1. Homosigositas yang rendah pada HLA-DRB 1 pada kasus maupun control menyebabkan lingkage disequilibrium yang kurang kuat Homosigositas yang rendah juga pada populasi penelitian ini menunjukkan bahwa teori balancing selection bekerja pada populasi penelitian ini. 2. Faktor risiko keberadaan AR, HLA-DQB 1 *04 Faktor protektif keberadaan AR:HLA DQB 1 *06 (juga pada sub kelompok Melayu). Hasil ini menunjukkan peran polimorfisme gentetik, mimikri molekuler dan linkage disequilibrium. 3. HLA-DRB4*01 merupakan faktor risiko onset umur muda Hasil ini menunjukkan peran polimorfisme gentetik. Sub-ras Tionghoa mempunyai onset umur lebih muda dibanding Melayu. 4. HLA-DRB1 *04, HLA-DRB4*01, HLA-DRB1 *04-HLA-DQB1 *03 merupakan faktor risiko peningkatan kadar IgM RF. Hasil ini menunjukkan peran polimorfisme gentetik, mimikri molekuler dan linkage disequilibrium 5. HLA-DRBI *04 dan CRP&gt; 6mg/dl merupakan faktor risiko IgM RF&gt;20 IU/ml. Hasil ini menunjukkan peran polimorfisme gentetik, mimikri molekuler. 6. Tidak ada HLA-DRB 1 yang merupakan faktor risiko, tetapi HLA-DQB 1 *05 protektif terhadap erosi sendi, durasi penyakit lebih berperan pada erosi sendi. Hasil ini menunjukkan peran polimorfisme gentetik. 7. CRP&gt;6 mg/dl merupakan faktor risiko erosi sendi. 8. HLA-DRB 1 *04 homosigot merupakan faktor risiko untuk kecacatan pada pasien AR yang konsisten pada durasi penyakit &gt; 12 bulan, &gt; 24 bulan dan &gt; 36 bulan.. HLA DRBI *04-HLA-DQBl *04 merupakan faktor risiko untuk kecacatan pada pasien AR yang konsisten pada total subyek, pada durasi penyakit &gt; 12 bulan, &gt; 24 bulan dan &gt; 36 bulan. Hasil ini menunjukkan peran polimorfisme gentetik, mimikri molekuler dan linkage disequilibrium 9. Tidak ada variabel sebab yang berasosiasi dengan kecacatan sedang. Beberapa hasil asosiasi yang tidak konsisten dapat disebabkan karena terapi DMARDs atau karena adat dari penyakit AR. Saran: 1. Dilakukan sekuensing DNA untuk mengetahui sekuens QKRAA, QRRAA, RRRAA dan DERAA pada HLA-DRB1, untuk dijelaskan hubungan sekuens tersebut dengan keberadaan AR, dengan umur onset, dengan erosi sendi, dengan kecacatan dan dengan peningkatan IgM RF. 2. Dilakukan studi silsilah (pedigree) dan linkage analysis untuk mengetahui pola penurunan dari gen HLA kelas II atau gen lain yang berasosiasi dengan AR yang akan mempunyai arti penting pada penguatan peran dari gen HLA kelas II atau gen lain pada patogenesis AR dan penting untuk pencegahan primer atau sekunder terhadap AR. 3. Memperluas penelitian pada tatanan Indonesia untuk mendeteksi terutama polimorfisme gen HLA-kelas II dan gen diluar HLA-kelas II, agar dapat digunakan untuk pencegahan primer dan pencegahan sekunder pada AR. 4. Studi populasi untuk polimorfisme genetik pada RA untuk menetapkan profil genetic dari populasi pasien AR yang akan berguna pada strategi pengobatan individual (personalized medicine). Studi ini juga dapat memberikan manfaat bagi disiplin ilmu lain, seperti genetika molekuler, penyakit infeksi, antropologi kesehatan dan sebagainya. </description

Actions (login required)

View Item